Suatu hari, Horton gajah mendengar teriakan dari bantuan datang dari setitik debu. Meskipun ia tidak bisa melihat siapa pun di titik itu, ia memutuskan untuk membantu. Ternyata, yang setitik debu adalah rumah bagi Whos, yang tinggal di kota mereka dari Whoville. Horton setuju untuk membantu melindungi Whos dan rumah mereka, tapi ini memberinya apa-apa kecuali siksaan dari tetangganya, yang menolak untuk percaya bahwa apa pun bisa bertahan di titik tersebut. Namun, Horton berdiri dengan motto bahwa, “Setelah semua, seseorang adalah orang, tidak peduli seberapa kecil.”
